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Em estudo publicado nesta quinta-feira 27, na revista Nature, uma equipe internacional de pesquisadores identificou mutações de DNA em um gene que detecta o RNA viral como causa do lúpus, doença autoimune crônica que causa inflamação em órgãos e articulações, afeta o movimento e a pele e causa fadiga. Em casos graves, os sintomas podem ser debilitantes e as complicações podem ser fatais.
Não há cura para a doença, que só no Reino Unido afeta cerca de 50.000 pessoas. “Lúpus é genético na minha família”, afirmou Lady Gaga, uma das celebridades com a doença, que também acomete Selena Gomez, Astrid Fontenelle, Kim Kardashian, Toni Braxton e Seal. “Eu fui diagnosticada como tendo a doença, mas eu não tenho nenhum sinal, nem sintoma. De qualquer forma, eu tenho que cuidar muito bem de mim mesma”, completou a cantora.
Em 2017, Selena Gomez teve que fazer um transplante de rim por causa do lúpus, que afetou a capacidade do órgão de produzir urina. “Isso é algo que precisava fazer por minha saúde”, disse ela. “O lúpus continua a ser muito mal compreendido, mas o progresso está sendo feito.”
Os tratamentos atuais são predominantemente imunossupressores, que funcionam diminuindo o sistema imunológico para aliviar os sintomas. A descoberta, porém, abre caminho para o desenvolvimento de novos tratamentos.
Na pesquisa, os cientistas realizaram o sequenciamento completo do genoma no DNA de uma criança espanhola chamada Gabriela, que foi diagnosticada com lúpus grave aos 7 anos de idade. Um caso tão grave, com início precoce dos sintomas, é raro e indica uma única causa genética.
Na análise genética da menina, realizada no Centro de Imunologia Personalizada da Universidade Nacional da Austrália, os pesquisadores encontraram uma única mutação pontual no gene TLR7. Por meio de referências dos Estados Unidos e do Centro de Imunologia Personalizada da China Austrália (CACPI), no Hospital Shanghai Renji, eles identificaram outros casos de lúpus grave em que esse gene também foi mutado.
Para confirmar que a mutação causa lúpus, a equipe usou a edição de genes em camundongos, que desenvolveram a doença e apresentaram sintomas semelhantes, fornecendo evidências de que a mutação TLR7 era a causa. O modelo de camundongo e a mutação foram nomeados ‘kika’ por Gabriela, que possibilitou essa descoberta.
“Esta é a primeira vez que uma mutação TLR7 demonstrou causar lúpus, fornecendo evidências claras de uma maneira pela qual essa doença pode surgir”, diz Carola Vinuesa, autora sênior e pesquisadora principal do Centro de Imunologia Personalizada na Austrália e codiretora do CACPI. “Os supressores atualmente em uso podem ter efeitos colaterais graves e deixar os pacientes mais suscetíveis à infecção. Houve apenas um único novo tratamento aprovado pelo Food and Drugs Administration (FDA) nos últimos 60 anos”, completa.
O professor Nan Shen, codiretor do CACPI, acrescenta: “Embora possa ser apenas um pequeno número de pessoas com lúpus que tenham variantes no próprio TLR7, sabemos que muitos pacientes apresentam sinais de hiperatividade na via TLR7. Ao confirmar uma ligação causal entre a mutação genética e a doença, podemos também começar a procurar tratamentos mais eficazes”.
A mutação que os pesquisadores identificaram faz com que a proteína TLR7 se ligue mais facilmente a um componente de ácido nucleico chamado guanosina e se torne mais ativa. Isso aumenta a sensibilidade da célula imunológica, tornando mais provável que ela identifique incorretamente o tecido saudável como estranho ou danificado, e monte um ataque contra ele.
Curiosamente, outros estudos mostraram que mutações que fazem com que o TLR7 se torne menos ativo estão associadas a alguns casos de infecção grave por Covid-19, destacando o delicado equilíbrio de um sistema imunológico saudável.
O trabalho também pode ajudar a explicar por que o lúpus é cerca de dez vezes mais frequente em mulheres do que em homens. Como o TLR7 fica no cromossomo X, as fêmeas têm duas cópias do gene, enquanto os machos têm uma. Normalmente, nas mulheres, um dos cromossomos X está inativo, mas nesta seção do cromossomo, o silenciamento da segunda cópia é, muitas vezes, incompleto. Isso significa que as mulheres com uma mutação nesse gene podem ter duas cópias funcionais.
“A identificação do TLR7 como a causa do lúpus neste caso incomumente grave encerrou uma odisseia diagnóstica e traz esperança para terapias mais direcionadas para Gabriela e outros pacientes com lúpus, que provavelmente se beneficiarão dessa descoberta”, explica Carmen de Lucas Collantes, coautora desse estudo.
Gabriela, que mantém contato com a equipe de pesquisa e agora é uma adolescente, diz: “Espero que essa descoberta dê esperança às pessoas com lúpus e as faça sentir que não estão sozinhas nessa batalha. Espero que a pesquisa continue e acabe em um tratamento específico que possa beneficiar tantos guerreiros lúpicos que sofrem dessa doença”.
Os pesquisadores trabalham agora com empresas farmacêuticas para explorar o desenvolvimento ou o redirecionamento de tratamentos existentes, que visam o gene TLR7. E esperam que o direcionamento desse gene também possa ajudar pacientes com condições relacionadas. “Existem outras doenças autoimunes sistêmicas, como artrite reumatoide e dermatomiosite, que se enquadram na mesma família ampla do lúpus. O TLR7 também pode desempenhar um papel nessas condições”, afirma Carola, que iniciou um trabalho com o laboratório Francis Crick Institute para entender melhor os mecanismos causadores de doenças que ocorrem com a junção de mutações-chave como a encontrada no gene TLR7.
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